Bazylika została usytuowana nad Kanałem Grande obok budynku morskiej komory celnej Dogana di Mare.

Barokowa budowla została zaprojektowana na rzucie ośmioboku otoczonego arkadami i zwieńczona kopułą ustawioną na bębnie. Kościół otacza sześć kaplic.

Projektantem kościoła był Baldassare Longhena. Prace rozpoczęto we wrześniu 1631 (po zakończeniu epidemii) a zakończono w 1681. Konsekracja odbyła się 9 listopada 1687. W kościele umieszczono obrazy Tycjana (obraz ołtarzowy – Święty Marek na tronie wraz ze świętymi Kosmą, Damianem, Sebastianem i Rochem) i Jacopo Tintoretto (Wesele w Kanie Galilejskiej), przeniesione z kościoła Santo Sprito.

W Wenecji w dniu 21 listopada, rokrocznie odbywa się uroczysta procesja dziękczynna za zdrowie miasta. Prowadzona jest po specjalnie przygotowanym pontonowym pomoście, z placu św. Marka przez Kanał Grande do kościoła Santa Maria della Salute.